Das Enzym PHGDH treibt die Produktion von Amyloid-beta durch neu entdeckte RNA-bindende Funktion an
Wissenschaftler haben identifiziert, wie PHGDH, ein Protein, das in der frühen Phase der Alzheimer-Krankheit konstant erhöht ist, die Produktion von Amyloid-beta in menschlichen Gehirnorganoiden durch eine neu entdeckte RNA-bindende Funktion antreibt, die unabhängig von seiner metabolischen Rolle funktioniert.
Was wurde untersucht?
Forscher untersuchten, warum Amyloid-beta in den frühesten Stadien der sporadischen Alzheimer-Krankheit zu akkumulieren beginnt, bevor Plaques entstehen. Sie untersuchten die Rolle von PHGDH, einem Protein, das in der frühen Krankheitsphase konstant erhöht ist.
Was wurde gefunden?
Das Team entdeckte, dass PHGDH eine unerwartete RNA-bindende Funktion hat, die die Produktion von BACE1, dem Enzym, das Amyloid-beta erzeugt, antreibt. Insbesondere bindet PHGDH an RNA des EIF2AK1-Gens und bildet einen molekularen Komplex, der die BACE1-Proteinspiegel erhöht. Als die PHGDH-Spiegel experimentell in Neuronen und Gehirnorganoiden erhöht wurden, stieg entsprechend das intrazelluläre Amyloid-beta.
Was bedeutet das?
Diese Entdeckung identifiziert einen spezifischen molekularen Weg, der die früheste Ansammlung von Amyloid in der sporadischen Alzheimer-Krankheit auslösen könnte, möglicherweise Jahre bevor Symptome auftreten. Der Mechanismus funktioniert unabhängig von der bekannten metabolischen Funktion von PHGDH, was auf ein neues Ziel für Therapien hindeutet, die darauf abzielen, die Ansammlung von Amyloid zu verhindern.
Einschränkung
Die Studie wurde in Labor-Modellen (Gehirnorganoiden und Mäusen) durchgeführt, nicht bei menschlichen Patienten, sodass bestätigt werden muss, ob dieser Mechanismus die Krankheit bei lebenden Menschen antreibt.